Se passaram dois anos, e Peter Parker (Tobey Maguire) encara novos desafios na medida em que luta com ‘o dom e a maldição’, desesperadamente tentando equilibrar sua dupla identidade, como o super-herói ‘Homem-Aranha’ e sua vida como um universitário normal. Atormentado por seus segredos, Peter descobre que seus relacionamentos com todos aqueles que estima correm perigo de se desatarem.